エーザイのアルツハイマー新薬｢レカネマブ｣日本でも承認へ。認知症治療のゲームチェンジャーになるか

アルツハイマー病の原因物質を排除する

レカネマブは、世界初となるアルツハイマー病の｢原因｣に作用する治療薬です。

アルツハイマー病の原因として重要だと考えられている物質は2つあります。脳の神経細胞同士のすき間に蓄積する｢アミロイドβ｣と、神経細胞内に溜まっていく｢タウ｣というタンパク質です。

アミロイドβは、正常な脳内でも生じている物質です。本来は自然に排除されるものですが、年齢を重ねると脳内でアミロイドβを排除する働きが弱くなり、徐々に蓄積していくようになると言われます。

アルツハイマー病の人の脳には、アミロイドβが蓄積してシミのようになった｢アミロイド斑｣という模様が現れることが知られています。これがアルツハイマー病を定義するポイントの一つです。アミロイドβの蓄積がアルツハイマー病の引き金を引く要因であることは、遺伝性アルツハイマー病の家系でアミロイドβが蓄積しやすいことからも、ほぼ確実だと考えられています。

ただ中には、アミロイドβが蓄積しても、アルツハイマー病を発症しない人もいます。そこで重要になるのが｢タウ｣タンパク質です。

タウタンパク質は、神経細胞にとって重要な役割を果たすタンパク質である一方で、蓄積すると神経細胞の萎縮や細胞死を引き起こす毒性を持ちます。アルツハイマー病はもちろん、さまざまな脳疾患で、タウタンパク質の蓄積が見られるといいます。

アルツハイマー病を引き起こすメカニズムについて、現状ではまだ分かっていないことも多いとはいえ、飯島博士は、

｢アミロイドβの蓄積が脳内の慢性的なストレス源になることで、本来の脳機能が少しずつおかしくなり、タウタンパク質の蓄積のような問題が顕在化してくるのではないか。そういう意味で、アミロイドβの蓄積が20〜30年かけてアルツハイマー病の発症を引き起こしているのではないかと考えられています｣

と現状有力とみられる仮説について説明します。

こういったアルツハイマー病の原因に関する仮説が組み上げられてきたのは、2000年前後のことです。そしてそこから、大元の原因だと考えられるアミロイドβの排除を目的とした治療薬の開発が続けられてきました。

治療効果なし…からの大逆転

アミロイドβがアルツハイマー病の原因なのであれば、アミロイドβを生産できなくしたり、アミロイド斑を除去したりできれば治療が可能なはず——。

こう考えるのは、ごく自然なことです。

しかし、アミロイドβの生産を止める治療薬は副作用が大きく、開発は頓挫しました。そこで現在開発が進められているのが、脳内に蓄積したアミロイドβを除去する｢抗体｣を作り出し体内に投与する、レカネマブのような｢抗体医薬品｣です。

ただ、2014年に報告された、ヤンセンとファイザーが開発した最初の抗体医薬品候補である｢バピネウズマブ｣やイーライリリーが開発した｢ソラネズマブ｣ の臨床試験では、アミロイドβを減少させることはできたものの認知機能には改善が見られませんでした。

｢この時、抗体医薬品はだめなのではないか……という空気になりかけました｣（飯島博士）

その空気感を変えるきっかけになったのは、アルツハイマー病の診断技術の進歩でした。

アルツハイマー病の診断基準は、認知機能の低下に加えて、脳にアミロイドβとタウタンパク質の蓄積が認められることです。

そのため、かつてアルツハイマー病の確定診断をするには、死後に脳を病理解析するしか方法がありませんでした。

｢今では、生存中に脳内にアミロイドβが溜まっているかどうかを確認することができるようになりました。その結果、アルツハイマー病はアミロイドβが蓄積し始めてから20〜30年後に発症するものだということも分かってきました｣（飯島博士）

それまでに実施された治験の対象者は、アルツハイマー病をすでに発症した人、つまりある程度アミロイドβが蓄積し始めてからしばらく時間が経過した後の人です。認知機能に影響が出るほど症状が進行してしまった段階では、アミロイド斑を除去できたとしても、認知機能（傷ついた神経細胞）を回復させることは至難のわざです。

｢これまでの治験は、実施するタイミングが遅すぎたのではないかということに気づき始めたわけです。そこで、抗体医薬品を見直す流れになっていきました｣（飯島博士）

現在では、画像解析や脳脊髄液のバイオマーカー検査、さらに最近では血液のバイオマーカーを活用することで、かなり前段階からアミロイドβが蓄積し始めていることが分かるようになってきています。

こうした中で効果が認められたのが、レカネマブだったのです。

アルツハイマー病治療は転換期に

レカネマブの承認は、アルツハイマー病の進行を抑制することができる抗体医薬品の可能性を示す上で大きな一歩です。日本でも年内の承認に向けて、現在薬事審査が進められているとの報道もあります。

また、レカネマブはアミロイドβが蓄積し、かつ認知機能が低下している人を対象にした治療薬として承認されたものです。ただ、アミロイドβの蓄積が始まっているけれども、症状が出ていないような段階で投与できれば、より大きな効果があるのではないかとも期待されています。

認知症がアミロイドβの蓄積から数十年後に発症する病気であることを考えると、症状が出る前の早い段階から治療薬を処方して進行を抑えることができれば、人生100年時代の大半を認知症と無縁で過ごせるようになるかもしれません。

｢抗体医薬（による治療）をアミロイドβが溜まり始めた発症前の段階から開始できれば、強力なゲームチェンジャーになる可能性があります｣（飯島博士）

ただ、レカネマブにも課題がないわけではありません。治験対象になった人の中では、一部の人で脳が腫れたり、出血したりといった副作用も認められています。副作用を小さくすることや、より有効性の高い薬の開発が求められますし、レカネマブの場合は2週間に1回の点滴が継続して必要になる点も特徴です。

その点、現在米国で承認申請が進められている、米製薬会社イーライリリーが開発した｢ドナネマブ｣という抗体医薬品では、4週間に1回の点滴を数回行うだけでレカネマブと同じような効果が見込める可能性があることから、世界的に非常に注目を集めています。

ただ、抗体医薬品でアルツハイマー病をはじめとしたすべての認知症の問題が解決できるわけではありません。

抗体医薬品は、遺伝的にアルツハイマー病の発症リスクが高くなるような人（APOE遺伝子のε4型を持つ人）に対して、非常に強い副作用が出てしまう傾向があります。また、認知症の人の中には、アルツハイマー病以外の認知症を併発しているケースもあります。

｢診断法が進んで、 それぞれの疾患に対してアルツハイマー病へのアプローチのような基礎研究が進み、治療法が開発されています。治療薬と診断法の研究開発が両輪そろって進んでいくことで、治療環境はより良くなっていくのではないでしょうか｣（飯島博士）

また、レカネマブやドナネマブは画期的な新薬ですが、あくまでも｢進行の抑制｣が主な効果です。神経細胞が萎縮し、症状が現れた段階から｢回復｣させることはかなり難しいとされています。

ただ、アルツハイマー病の原因を除去し、それ以上深刻化するのを防ぐことができるようになれば、そこから｢回復させる｣という次の一手を打つことも可能になるかもしれません。

飯島博士らの研究チームでは実際に、アミロイド斑を取り除いた後に、脳内で弱った神経細胞の修復能力や生存能力を高めるような治療法の開発に取り組んでいるといいます。

そのためには、アルツハイマー病の脳で神経細胞が失われる過程を明らかにしていくとともに、食事や運動などの介助的な療法との関係性を一つひとつ明らかにしていく、基礎研究や臨床研究が非常に重要になってくるといいます。

いずれにせよ、抗体医薬品の登場によって、現代はアルツハイマー病の治療の大きな転換期を迎えているといえそうです。

※編集部より：8月21日に厚生労働省の専門家部会が承認を了承したことを追記しました。2023年8月21日 21:50

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